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癌研究＆医療の森［01］ |
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癌研究＆医療の森［01］ |
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2018-10-02・・・日経より引用 ◆本庶氏ノーベル生理学・医学賞 ◆癌免疫療法開発・・・日経一面記載 生理学・医学賞日本人2年ぶり スウェーデンのカロリンスカ研究所は1日、2018年のノーベル生理学・医学賞を京都大学の本庶佑特別教授(ほんじょう たすく・76)とと米テキサス大学のジェームズ・アリソン教授（70）に授与すると発表された。本庶民らは人の体を守る免疫の仕組みを突き止め、癌免疫療法の発展に貢献した。研究成果を応用して、肺や腎臓など様々な癌に効く新しい抗癌剤が続々と登場している。 本庶佑氏（ほんじょ・たすく） 1942年京都市生まれ。66年京都大学医学部卒業 京大大学院医学研究科博士課程修了後、米国立衛生研究所（NIH）や東京大学、 大阪大学を経て鋸年京大医学部教授。免疫細胞の表面にあるたんばく質「PD！1」を 発見し1992年に論文発表。新たな癌治療薬開発に道を開いた。2013年文化勲章、 2016年京都筍17年から現職。76歳。 受賞者は2016年の東京工業大学の大隅良典栄誉教授に続き26人目（米国籍を含む）。生理学・医学賞は計5人となった。授賞理由は「免疫抑制の阻害による癌治療法の発見」。同日、京大で記者会見した本庶民は「苦労してきた共同研究者や学生など多くの人に感謝している」と喜んだ。体内の異物を攻撃する免疫の働きを利用した従来のがん治療は、効果が限られ、思うように実用化が進まなかった。本庶民らが採用したのは、これまでとは全く違う発想だった。まずがん細胞が免疫を働かないようにしていることを突き止めた。その鍵を握る存在として免疫細胞の表面で「PD－1」というたんぱく質を見つけ、1992年に発表した。 後にこのたんばく質が免疫が働くのを抑えるブレーキの役割を果たしていることを発見。癌患者の体内でPD－1を働かなくすることで、免疫の力を生かしてがんをたたくことができることがわかった。これを生かした治療薬「オプジーボ」（一般名ニボルマブ）を小野薬品工業と米製薬大手ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が共同開発し、2014年に発売した。難治性がんの悪性黒色腫（メラノーマ）や肺がんの治療薬として使われ、多くの愚者に光明をもたらしている。「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ぶ治療薬は、がん細胞を直接たたくのではない。がん細胞がPD－1にブレーキをかけるのを阻害して免疫細胞が働けるようにし、がん細胞を攻撃する。副作用が少なく効果が高いとされる。世界中の製薬企業が開発に乗りだし、抗がん剤研究の新しいトレンドになっている。 本庶民は「薬でがんが治った患者の声を聞く機会があり、こんな幸せなことはない」と述べた。免疫チェックポイント阻害剤につながる免疫の発見はアリソン教授が先行していた。T細胞の表面にある特定のたんぱく質が免疫を抑えることを報告し、がん治療薬の実用化でも先んじた。本庶民は同日、日本経済新聞のインタビューに応じ、基礎研究からがん治療の実用化につなげるイノベーションを起こしたことについて「よいタネなら必ず成功する。よいタネを生み出し、育てることが最も重要だ」と強調した。国の研究費の配分について「政府が応用ばかり考えて研究費が応用に流れすぎている。出口ばかり見る研究投資の姿勢ではよくない」と訴えた。授賞式は12月10日にストックホルムで開く。賞金は900万スウェーデン描（約1億1500万円）。2氏で分け合う。 *癌免疫療法・末期患者にも効果 体に備わる免疫の仕組みを利用し、がんを攻撃する治療法。体内でがんを攻撃する免疫細胞を利用する。京都大学の本庶佑特別教授が見つけた「PD－1」たんぱく質はこの治療法に応用され、1、抗癌剤、2、手術、3、放射線治療に続く第4の治療法として広まった。人間の体では1日に数千個ものがん細胞ができるが、免疫細胞が排除している。新薬は従来の抗がん剤などでは治せない末期がんでも高い効果を示している。 ◆癌治療に「第4の道」 「オプジーボ」に結実 人間の体を守るべき免疫が癌細胞にはどうして働かないのか。ノーベル生理学・医学賞の受賞が決まった京都大学の本庶佑特別教授らは、この問いへの答えとして、癌細胞が免疫を働かないようにして身を守っていることを見つけた。この仕組みを逆手にとることで、手術や投薬、放射線治療に続く第4の癌治療法の普及に道を開いた。 免疫は、体内に侵入したウイルスや病原菌を排除する役割をする。だが、がんに対してはあまり働かないのが大きな課題だった。本庶民らが発見したのが、「PD－1」という免疫細胞の表面にあるたんぱく質だ。免疫細胞は働き過ぎると健康な細胞も攻撃して病気を引き起こす恐れがあるため、PD－1は働き過ぎないように抑えるブレーキの役割をしている。癌細胞はこのPD－1に働きかける巧みな戦略を持つ。免疫細胞のPD－1に、がん細胞表面にある特定のたんぱく質がくっつくと、免疫細胞の働きにブレーキがかかる。 これを抗がん剤に応用すると、がん細胞と免疫細胞がくっつくのを別の物質で邪魔すれば、免疫細胞がきちんとがん細胞を攻撃できるようになるわけだ。この仕組みを生かした治療薬が、小野薬品工業と米製薬大手ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が共同開発した「オプジーボ」 （一般名ニボルマブ）だ。難治性がんの一つの皮膚がんで認められた後、肺がんや腎臓がんなどに次々と利用範囲が広がっている。抗がん剤は一般に、特定の種類のがんにしか効かないものが多いが、オブジーボは様々ながんで効果がある画期的な薬となった。 従来の薬で治せない末期の患者でも高い効果が確認されている。小野薬は特許を本庶民と共同で出願するなど開発当初から共同研究を続けた。20年以上にわたる京大と小野薬の二人三脚が新しい抗がん剤として実を結んだ。本庶民は1日の会見で「『この治療法で元気になった。あなたのおかげだ』と言われるときがある。本当に自分の研究が意味があったと実感する」と話した。最初から免疫を抑える働きが分かっていたわけではない。本庶民は「見つけたときも、癌に関連するとは思わなかった。 幸運だった」と振り返る。この発見で実験を担当し、1992年に発表した論文の筆頭研究者は当時、本庶民の研究室で助手だった石田靖雅氏（現・奈良先端科学技術大学院大学准教授）。石田氏は本庶民の指導を受けながら、免疫細胞から新しい遺伝子を探す実験をして、PD-1の遺伝子をみつけた。石田氏は「本庶先生は大変厳しい方。常々『ナンバーワンではなくオンリーワンを目指せ』と言われた。誰もやっていない究極的なオリジナリティーを求められた」と語る。論文では免疫細胞の死と関係するとみられたことから、遺伝子の名前を「プログラミング・デス（PD）－1」と名付けた。 ただ詳しい働きは十分に説明できなかった。この研究が注目されるようになったのは、1999年に発表した論文。PD－1を働かないようにしたマウスの免疫が働かなくなるという内容だ。これを契機に論文の引用が急増し、抗癌剤としての応用に道が開けた。このような仕組みを使ったがん治療薬は「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれる。多くの製薬企業が参入し、新しい抗癌剤の一大ブームになった。ただ、この薬でも効かない患者がいる。本庶民は「見分ける目印を今後見つけたい」と話した。 癌細胞が免疫を抑える仕組みの発見では米テキサス大学のジェームズ・アリソン教授が先行した。免疫細胞の表面にある別のスイッチ役のたんぱく質が免疫を抑えることを1995年に報告。抗がん剤の実用化でも先んじた。ノーベル賞の選考では発明や発見の先見性を重視するが、今回、本庶民が受賞者に選ばれたのは治療薬としての効果も考慮したとみられる。
*「お家芸」免疫・世界をけん引 本庶佑氏へのノーベル生理学・医学賞授与が決まった免疫研究は日本の「お家芸」といえる分野だ。免疫研究の暦は厚く、世界をけん引するような研究成果を次々と生み出してきた。伝統は現在も引き継がれている。免疫学の巨人の一人が、今年7月に92歳で亡くなった石坂公成・米ラホイヤアレルギー免疫研究所名誉所長だ。戦後間もなく米国に渡った。そこで、花粉症などのアレルギーを引き起こす免疫グロブリン（IgE）という抗体を発見した。石坂氏は米国で長年研究を続けたが、米国に留学した日本人の研究者を多く育てた。 その1人が、大阪大学の元学長で特任教授の岸本忠三氏だ。岸本氏は免疫の働きを体内で伝達するサイトカインと呼ばれるたんばく質の解明に注力した。阪大前学長の平野俊夫氏ととともに「インターロイキン6（IL6）」というサイトカインを発見。この成果から関節リウマチなどの治療薬「アクテムラ」が生まれた。中外製薬から発売され、全世界の売上高が1000億円を超えるブロックバスター（大型新薬）に育った。京大から阪大に移った坂口志文特任教授は免疫の働きを抑える「制御性T細胞」の発見で有名だ。免疫は世界的に競争の激しい研究分野だが、国内の切磋琢磨（せっさたくま）が優れた研究を生んできた。 2016-03-18・・・日経より引用 新薬「オプジーボ」癌細胞に壁、免疫力保つ 副作用少ない「第4の治療法」へ 新薬「オプジーボ」保険適用拡大 従来の抗がん剤とはまったく異なる仕組みで癌をやっつける治療薬が登場した。体に備わる免疫の仕組みを生かす免疫チェックポイント阻害剤の「オプジーボ（一般名ニボルマブ）」だ。日本発のこの新薬は2014年からまず皮膚癌で使えようになり、肺がんにも健康保険が適用された。顕著な効果を得られずなかなか臨床現場に根付かなかった免疫療法が定着するかもしれない。 日本人の死因のトップである癌治療には、外科的手術や放射線治療、最後の手段として化学療法があるが、今この構図が大きく変わる可能性が出てきた。免疫を使って癌細胞を攻撃する新たな免疫治療薬「抗ＰＤ―１抗体」が実用化されたからだ。世界に先駆けて実用化したのが関西の中堅製薬、小野薬品工業である。画期的な免疫薬とは。オプジーボは14年9月に小野薬品工業などが皮膚癌の一種である悪性黒色腫（メラノーマ）向けの免疫チェックポイント阻害剤として発売した。国内で公的医療保険が適用された初めての癌免疫原法の薬とされる。癌細胞は表面に「PDILl」と呼ぶ分子がある。これがT細胞（免疫細胞）の表面にある分子「PD－1」と結合すると、T細胞は癌を攻撃する力を失う。 PD11は免疫力が過度に高まらないよう監視し、行き過ぎそうになったらブレーキをかけて自分の細胞や組織を攻撃するのを防ぐ「チェックポイント分子」だからだ。オプジーボはこの結合を邪魔するようにつくられたたんばく質（抗体）で、患者に投与すればT細胞は癌細胞を異物ととらえ攻撃する能力を取り戻す。癌細胞だけでなく正常な細胞にも作用し、DNAを傷つけたり細胞分裂を防いだりする一般的な抗癌剤とは仕組みが全く異なる。オプジーボの場合、発売に先立つ国内での臨床試験（治験）では、抗癌剤が効かない悪性黒色腫の患者35人へ授与したところ、約23％にあたる8人で癌が小さくなるなどの効果が出た。 ▼科学の十大ニュース 悪性度が高いと5年後の生存率が1割前後という治療の難しい癌だけに、この効果は免疫療熟に懐疑的だった医師の見方を変えた。13年、米科学誌サイエンスはその年の科学の十大ニュースに選んだ。オプジーボは15年12月には切除できない非小細胞肺癌でも製造販売の承認を取得した。小野薬品によると、16年1月末までに国内で2000人超がオプジーボを使ったという。同社の株価はこの1年半で2・5倍になった。開発のきっかけは免疫学者である京都大学名誉教授の本庶佑さんらによるPD－1の発見だった。1992年にT細胞上にこの分子を見つけ、99年には免疫細胞の働きを制御するブレーキ役を担っていることを突き止めた。 治療薬候補が完成し、06年に米国で、08年には日本で治験を始めた。本庶さんは「従来の免疫療法はアクセルを踏み込んで癌をやっつけるやり方だった。PD－1分子は正反対の発想だ」と語る。免疫チェックポイント阻害剤は免疫力を取り戻すことで癌をたたく治琴法のため、副作用が少ないとされる。半年間使い続ければ薬価が800万〜1800万円になるとても高価な薬だが「3〜6カ月の投与で効果を判断でき、有効なら数年は効果が続く。費用対効果は大丈夫」（本庶さん）。米大手も治療薬オブジーボの他にも免疫チェックポイント阻害剤はある。11年に米製薬大手ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が米国で発売した裔性黒色塵の治療薬「イピリムマブ（一般名）」だ。T細胞が持つ「CTLA14」という分子と結合し、癌細胞によって抑えられていたT細胞の攻撃力を回復させる。 癌免疫療法の研究開発は40年に及ぶ歴史がある。70年代にはBCGや丸山ワクチンを使った治療法の研究が始まった。80年代にはサイトカイン療法や養子免疫療法が注目され、90年代にはペプチド（たんばく賓の断片）を使う癌ワクチン療法が盛んになった。2000年以降は遺伝子改変したT細胞を患者へ移植する臨床研究も実施された。ただ、どれも歯床現場の支持を得て広く普及するような効果を示せなかった。外科手術と抗癌剤、放射線治療の3手法を組み合わせる標準治療に比べると見劣りする状況が続いた。日本の科学者や製薬企業が生み出した免疫チェックポイント阻害剤のオプジーボは治療効果に注目が集まり、国民の2人に1人がかかる癌の治療に新たな希望を与えた。免疫療法が癌の第4の治療法として広がる可能性がようやく出てきた。（草塩拓郎）
☆免疫細胞とは 癌細胞は、正常な細胞の遺伝子にいくつかの傷がつくとできる。健康な人でも毎日数千個の細胞が癌細胞になっているといわれる。無限に増える癌細胞を放置すれば癌はどんどん大きくなるが、体内の免疫細胞が癌細胞を死滅させて増大を止める。癌を殺す免疫細胞の代表格がキラーT細胞。樹状細胞やヘルパーT細胞は、癌細胞が持つ分子を他の免疫細胞に教えて活性化させる。ナチュラルキラー（NK）細胞は癌を攻撃しっつ、他の細胞も活性化させる。 2016-07-17・・・日経より引用 ●オブジーポ個人輸入学会が警鐘 副作用備え不十分の恐れ、死亡例あり 免疫の働きを利用して癌細胞をたたく抗がん剤として注目される「オプジーボ」。日本臨床腫瘍学会はこのほど、「海外から個人的に輸入し、添付文書とは異なる用法・用量で投与する事例が散見される」とする声明を出した。同学会によると、急激に高血糖状態に陥るといった副作用に対処できないなどの問題が発生。条件を満たした医療機関で投与するよう呼び掛けている。厚生労働省も「リスクを正しく知ってもらいたい」と患者への注意喚起を始めた。オブジーボは、免疫細胞の攻撃を防ぐがん細胞の仕組みを解除する新しいタイプの抗がん剤。 2014年に悪性黒色腫（メラノーマ）向けに承認され、昨年末には肺がんにも適用が広がった。劇的に効く患者がいる一方、重篤な副作用が出る恐れもある。①急激に高血糖になる「劇症1型糖尿病」②全身の筋力低下といった「重症筋無力症」などが約10％で起きている。添付文書は「緊急時に十分対応できる医療施設」や「がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師」が投与できると記載する。がん診療連携拠点病院や5年以上の化学療法の経験がある医師などが具体的な要件だ。同学会によると、これを満たさない医療機関や医師が海外から輸入し、大腸がんなど保険適用外の疾患で使用するケースもあるという。 ホームページで「オプジーボの自費診療を始めました」などとPRする施設もある。同学会は適用外での投与は原則、治験や臨床研究として行われるべきだと主張している。医師は適用外の疾患でも自分の判断で薬剤を投与できる。厚労省の担当者は「他に打つ手がない患者への投与がダメとは言えない」と話す。規制は難しく、危険性を正しく認識してもらうため周知の徹底を進める。厚労省は22日、別の肺がん治療薬と併用した患者が副作用とみられる問質性肺疾患を発症し、死亡例が出ていると発表。同省によると、今月1日時点で影響が否定できない症例が8例あり、うち3例が死亡したとしている 2018-10-02 ◆癌免薬、5兆円市場生む 国内外で開発競争 ノーベル生理学・医学賞を受賞した本庶佑(ほんじょうたくみ)氏が解明したのは、免疫細胞による攻撃から癌細胞が逃れる仕組みだ。これを応用したのが小野薬品工業の「オプジーボ」に代表される癌免疫薬で、市場規模は2017年で1兆円とされる。25年にはこれが5兆円まで広がるともいわれ、世界中の製薬会社がこの仕組みを応用した新薬の開発にしのぎを削っている。 オブジーボは小野薬品と米製薬大手ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が共同開発した。小野薬品の2019年3月期の連結業績見通しは売上高が2770億円。このうち、900億円をオプジーボの直接的な販売で稼ぐ見通しだ。ほかに提携先などから得られるオプジーボのライセンス収入などは400億円程度あるとみられる。小野薬品の時価総額は15年ごろ1兆5千億円程度だった。これが、オプジーボ発売後の2016年には、ピークとなる約3兆円を記録。長期にわたって効果を発揮する特徴があるほか、がんが消失するケースがあることなどから、株式市場でも高評価を得たためだ。
2018-10-03・・・日経より引用 ◆小野薬粘りの自社開発 オプジーボ、本庶氏と共同研究 重い負担、主流は買収 ノーベル賞受賞が決まった本庶佑・京都大学特別教授の研究成果を応用した小野薬品工業は、20年以上の長い時間と多くの資金を投じ、画期的な癌免疫薬の開発に至った。時間と資金を費やし、大学と二人三脚で新薬創出を目指す手法は古典的といえるが、世界の製薬大手は巨額買収で新薬をそろえる戦略に軸足を移している。小野薬品のような開発モデルは少数派となっている。 本庶民の受賞決定を受けた2日、小野薬品の株価は前日比98円（3％）高の3308円に上昇した。本庶民と二人三脚でがん免疫薬「オブジーボ」を生み出し、成功したことで一躍注目が集まった。同社は「本庶佑先生と共同研究できた巡り合わせに感謝しています」と声明を出した。小野薬品は関西を地盤とする中堅製薬会社。かっては血流改善薬「オパルモン」やアレルギー性疾患治療薬「オノン」などで高収益を維持してきたが、特許切れや後発薬の攻勢で陰りが出てきていた。2014年にがん治療に高い効果を持つオブジーボを発売し、売上高は約1400億円から約2600億円に、営業利益は約260億円から約600億円に上向いた。小野薬品は米ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）と共同開発したオブジーボに多くの経営資源を投じてきた。 研究開始から発売までは22年間。売上高に占める割合で1〜2割が平均とされる研究開発費も、3割を振り向け続けた。同社が本格的に開発を始めた1999年ごろは、遺伝子の異常を調べ、そこに狙いすまして働きかける「分子標的薬」と呼ばれる医薬品の開発が花盛りだった。体内の免疫を利用して癌を治療するという仕組みは、医学界で全くといっていいほど注目を集めてこなかった。それでも小野薬品が京大と粘り強く共同研究を続けたのは、60年代に京大との共同研究の成功体験があったからだ。 血管を広げて血圧を下げるなどの作用が知られていた体内物質を世界で初めて化合物として合成し、1974年に陣痛誘発剤として実用化に成功した。20年以上の開発期間があっても、投資を回収できるとの想像力につながった。大学と企業による強力なタッグ。それを長期間続けたことが、画期的な医薬品を生み出せた理由だ。エーザイのアルツハイマー病治療薬「アリセプト」、第一三共の高脂血症治療薬「メパロチン」など日本発の画期的新薬のほとんどはこうした創薬モデルで誕生した。ただ創薬の成功確率は3万分の1とされ、1つの薬ができるまでに2000億円近くかかるという。 時間がかかり、失敗するリスクも大きい。すでに多くの薬が開発され、新たな薬を開発する難易度は上がっている。世界は有望な新薬の種をもつスタートアップを買収し、新薬候補をそろえる戦略に転換している。米ギリアド・サイエンシズは2017年、がん免疫薬を開発する米社を1兆3000億円で買収した。仏サノフィも2018年、血友病治療薬を手掛ける米社を約1兆2000億円で買収している。M＆A（合併・買収）も負の側面が見え始めた。製薬大手が買収合戦を繰り広げ、買収額が高騰しているのだ。 武田薬品工業によるアイルランドの製薬大手シャイアーの買収額は7兆円弱。従業員が数人でも、買収額が数千億円に膨らむケースが出ている。「米国を中心にスタートアップのバブルが起きている」（国内証券アナリスト）本庶民の研究成果を花聞かせた小野薬品の開発モデルが基礎研究に希望を与えたのは確かだ。だが世界の製薬の潮流が同社のような開発モデルに回帰する動きは今のところない。国内製薬会社の幹部は「小野薬品のケースは極めてまれ。莫大な投資と失敗リスクはもうとれない」と指摘する。人工知能（AI）やビッグデータを使った新たな開発手法も、スタートアップが得意とする。別の製薬会社幹部は「これからはスタートアップの目利きが重要」と話す。
2018-10-04・・・日経より引用 ◆「癌新薬」普及難題に挑む 新たな免疫療法「CAR－T（カーティー）細胞」が注目 免疫療法「CAR-T細胞」劇的効果 再発防止・価格抑制探る ノーベル生理学・医学賞の受賞が決まった京都大学の本庶佑特別教授が開発に責献した癌免疫薬「オブジーボ」に続き、新たな免疫療法「CAR－T（カーティー）細胞」が注目されている。治療費は1回7000万円を超す例があるなど高額だが、特定の白血病患者の8割に効く驚異的な効果を発揮。弱みである再発の起きやすさの克服も本格化してきた。「本当にこの薬を待っていた」。声を絞り出すように語るのは福岡県に住む40歳代の会社員、中川昭博さん（仮名）だ。4歳の息子が白血病だとわかったのは今から3年前だった。白血病に関するあらゆる研究を調べたところ、CAR-T細胞療法という新たな治療法があると知った。そこに4月、スイス製薬大手ノバルティスが日本でCAR－T細胞をつかった治療法「キムリア」を申請するというニュースが出た。 CAR-Tは小野薬品工業などが開発したオブジーボと同様、患者の免疫を活用してがんを治療する仕組みだが、使うのは薬ではなく免疫細胞そのもの。患者から取り出した免疫細胞にがんを発見するレーダーとなる遺伝子を組み込み、点滴で体内に戻す。戻った免疫細胞は体内のがん細胞の目印を探して攻撃する。期待を集める一番の理由は、白血病に対する圧倒的な治療成績だ。ノバルティスの臨床試験（治験）では抗がん剤が効かなくなり、骨髄移植もできない状態に陥った難治性の白血病患者の8割以上に治療効果があった。「治療成績だけでみればまさに特効薬」。製薬会社幹部は口をそろえる。 *開発レース混戦 2016年7月に小野薬品がベルギーのセリアドと技術提携したのを皮切りに、17年1月には第一三共が米カイト・ファーマ（米ギリアド・サイエンシズが後に買収）と、17年9月には武田薬品工業が山口大学発スタートアップのノイルイミューン・バイオテック（東京・中央）とそれぞれ提携、開発に着手。「CARレース」は混戦模様となってきた。世界で最も早く実用化にこぎ着けたのはノバルティスだ。17年8月30日にCAR-T療法の第1弾として米国で「キムリア」の承認を取得。同年10月18日にはカイト（現ギリアド）の「イエスカルタ」が承認された。大きな課題はコストだ。キムリアの米国での治療価格は1回47万5千㌦（約5300万円）で、英国では7000万円を超すとの試算もある。 「自己負担額を最小限に抑える日本の社会保障制度で受け入れ可能なのか」（厚生労働省幹部）と慎重な声が上がる。自治医科大の小沢敬也名誉教授は「CAR－T療法はそもそもつくるコストが高い」と語る。一般的ながん治療で使われる抗体医薬などは大量生産できるが、細胞そのものを医薬品として使う治療法でそうはいかない。患者の血液から免疫細胞を取り出し、CARという遺伝子を組み込み培養して作る。ただ、自己増殖させるには、決まった温度で特定の神経伝達物質を与えるなど刺激してやる必要がある。 作業は機械化されておらず、ほぼ手作業だ。毎日のようにつきっきりで細胞の様子を見守り、途中で死んでしまった細胞をとりのぞいたり、元気な免疫細胞に移しかえたりしなければならない。効果の持続力という弱点もある。「いったん癌細胞が消失しても、再発する患者がいる」。世界最高峰のがん研究機関、米メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターは2月、米医学誌に世界を驚かせる研究結果を発表した。調査期間は2010年からは年までの約6年間。CAR-T療法を受けた患者53人のうち44人（83％）で、体内のがんがほぼ消失する「完全寛解」となった。しかし、53人のうち半数の患者がおよそ13カ月で死亡したという。いったんがん細胞が消見たのに再発してしまったのだ。 *目印消し潜伏 なぜ再発したのか。小沢名誉教授は「免疫細胞が探索しやすいよう、がん細胞につけた目印が消えてしまったためではないか」と分析する。現在承認を受けているCAR-Tは免疫細胞にがん細胞の表面にあるたんばく質「CD19」を目印として記憶させる治療法だ。だが、がん細胞もしたたかだ。攻撃を受けた原因がCD19にあると学習すると、この日印を消して患者の体内に潜伏する。その後に復活し、再び患者の中で増え始める。いわばがん細胞が反撃し始めるというわけだ。とはいえ、がん研究者はこうした反撃は織り込み済みだという。すでに海外の研究機関ではCD19の次に使う「CD20」「CD22」など別の目印を覚えさせたCAR－Tの開発が進む。 がん治療に効果のあった患者だけが治寮費を払うート。高額なCAR-T療法は、米国ではこうした「成果報酬型」の制度で承認された。米国では患者が任意加入の医療保険で治療費を賄う例が多いが、この制度なら保険会社に支払いを認めさせやすくなるからだ。ノバルティスは日本でキムリアの承認を得るため、こうした制度も提案しているもようだ。申請中のキムリアの薬価は販売承認が下りた後、中央社会保険医療協議会（中医協）で開かれる薬価の算定組織が決める。ただ、算定組織はメンバーも議事録も非公開。中立の立場である公益委員すら議論内容を聞くことができない。仮に1回数千万円という価格がついた場合、オブジーボのように高額批判にさらされる可能性もある。日本の医療現場、保険制度で高額の「特効薬」を受け入れていくことが可能なのか。「コスト」「再発」という2つの壁の先には、日本の保険制度という難関も待っていそうだ。 （高田倫志）
2018-10-07・・・日経より引用 ◆画期的新薬実用化も 生理学・医学賞/癌免疫療法を開発 抗体使い体の真価発揮 自然科学分野の2018年のノーベル賞を受賞する科学者が出そろった。生理学・医学賞は、京都大学の本庶佑特別教授が米研究者と共同受賞する。癌細胞が、体に備わる免疫を逃れている仕組みを解明し、新しい治療薬の実用化に道を開いた成果が評価された。同賞を受賞する日本の研究者は1987年の利根川進・米マサチューセッツ工科大学教授以降、5人目となる。物理学賞は、レーザーの新しい応用開発に功績のあった米国とカナダの3人の研究者に決まった。1人は女性で、物理学賞では63年の受賞者以来3人目だ。また化学賞は、生物進化の手法をまねてたんばく質を人工的に改変する技術を開発した米英の3人の研究者が選ばれた。抗体医薬品やバイオ燃料などの開発に応用されている。 生理学・医学賞には、本庶特別教授と米テキサス大学のジェームズ・アリソン教授の2人が選ばれた。体に備わる免疫を利用してがんを攻撃する仕組みを解明し、一部の癌を効果的に治療する新薬開発につながった成果が高く評価された。「癌治療の全く新しい原理を確立した。世界で年数百万人もの命を奪う癌との闘いで、極めて高い効果を示した」。ノーベル質の選考を担うスウェーデンのカロリンスカ研究所は1日、両氏の業績をこうたたえた。がん細胞は体内で1日に数千個生まれているという。 抗がん剤を使う化学療法は外科手術、放射線治療と並ぶ治療の柱だ。しかし抗癌剤は正常な細胞にも作用し、嘔吐（おうと）や脱毛などの副作用を起こす。特定の癌細胞だけを攻撃する分子標的薬が登場したが、次第に耐性が出てくるうえ転移や再発を抑えられない限界もみえてきた。一方「体に備わる免疫力を高めて治療すればいい」という発想も古くからあり、がん免疫療法が試みられてきた。病気にかかったと勘違いさせて免疫細胞の働きを促す「がん免疫薬」の歴史は、ほぼ半世紀に及ぶ。だがはっきりした効果を確認できなかった。 ある免疫研究者は「がん免疫薬は眉唾物という時代が続いた」と振り返る。1990年代前半、本庶特別教授らが見つけた免疫細胞の表面にある「PD－1」という分子と、アリソン教授らが機能を調べた「CTLA－4」がこの状況を変えた。がん細胞が免疫を逃れる際にこれらの分子をうまく使いこなしていた。PD－1分子が癌細胞の表面にある分子「PD－Ll」と結合すると、免疫はがんを攻撃しない。PD-1につく抗体を使うとこの結合を抑え、がんへの攻撃が始まる。CTLA14の仕組みも基本的に同じで、CTLA14につく抗体を使うと、がんへの攻撃のスイッチが入る。 各分子を標的にした薬は、免疫のブレーキを解除するわけだ。その働きはPD-1の方がCTLA－4より強い。自動車に例えるとPD－1がブレーキに、CTLA－4はサイドブレーキに相当する。製薬業界の期待は膨らみ、米大手のブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が先陣を切った。アリソン教授の成果をもとに2011年に米国で「ヤーポイ」 （一般名イピリムマブ）を発売した。日本では小野薬品工業がBMSと協力して2014年、本庶特別教授の成果をもとに「オブジーボ」 （一般名ニボルマブ）を日本で発売した。 オブジーボは従来の抗がん剤が効かない末期がんの患者でも高い効果を示した。皮膚がんの一種から肺がん、腎臓がんへと適用を広げた。他の薬と併用する試みも広がっている。課題もある。効く患者の割合が2〜3割にとどまる点だ。なぜ7〜8割の患者で効果が出ないのか原因は不明で、研究者は解明を急いでいる。正常な細胞を攻撃する自己免疫疾患の副作用も報告されている。また薬価が年1000万円以上と高く、闇雲な投与は医療財政に打撃を与えると懸念されている。がんは日本人の半数が患い、3人に1人が亡くなる。無駄な投薬を省いてより効果を高める研究が重要になる。（草塩拓郎）
*化学賞 生物進化の仕組みを応用 たんぱく質人工的に改良 大型医薬品開発に責献 化学賞は進化の仕組みをまねてたんぱく質の機能を人工的に改良する「進化工学」に貢献した米カリフォルニア工科大学のフランシス・アーノルド教授、米ミズーリ大学のジョージ・スミス名誉教授、英医学研究会議のグレゴリー・ウインター博士の3氏に決まった。狙った機能をもつ有用なたんぱく質を効率的に作製できるようになり、革新的な治療薬やバイオ燃料などの製造につながった。生命の進化に伴い、優れたたんぱく質を作る仕組みが整えられた。世代ごとにたんぱく質の構造がランダムに変化し、自然界で淘汰されるなかで生存に有利な機能をもつたんぱく質が残ってきた。 アーノルド教授は1993年、進化の仕組みをまねた「指向性進化法」という手法でたんぱく質の一種である酵素の機能を目的に応じて高めることに成功した。もとの遺伝子に変異を加えて酵素の構造を様々に変え、網羅的に機能を調べて偶然できた有用な酵素を抜き出す。この作業を繰り返すと、狙った機能をもつ酵素を人工的に作製できる。細菌の酵素で最初に実験した。通常の酵素は水中にあるため、有機溶媒の中では働きにくい。アーノルド教授が人工的に改変した酵素は、有機溶媒中の機能が従来の256倍に高まった。 人為的に進化を加速できるため、有用な物質を生産する酵素を簡単につくれるようになった。現在、バイオ燃料や医薬品の製造などの反応に活用されている。スミス名誉教授は1985年、たんぱく質が特定の物質などにくっつく作用を効率的に解析する「ファージディスプレー」と呼ぶ手法を開発した。細菌に感染するウイルス「ファージ」を利用、たんぱく質の標的になる物質を探れる。ファージの表面にたんぱく質の断片である「ペプチド」をつけ、特定の物質にくっつく様子を調べる。洗い流して残るファージには、特定の物質にくっつくペプチドがある。 膨大な種類のペプチドの中からくっつきやすい種類を選び、それをまた改良して選ぶ作業を繰り返すと、より結合力の強いペプチドが見つかる仕組みだ。ウインター博士はこの手法を抗体の作製に応用する道を開いた。病気にかかったときに出現する特定のたんぱく質に結合する抗体は、有望な治療薬候補だ。現実に関節リウマチ治療薬の「ヒユミラ（一般名アグリムマブ）」の開発に使われた。今では売上高で世界トップ級の医薬品に成長した。（遠藤智之） *癌免疫薬 ブレーキ解除は逆の発想 免疫の力を利用する抗がん剤を指す。小野薬品工業の「オブジーボ」や米BMSの「ヤーポイ」など最新のがん免疫薬は、免疫細胞のオン・オフを制御する分子に作用するため「免疫チェックポイント阻害剤」と呼ばれる。がん細胞が免疫細胞にかけたブレーキを解除し、攻撃開始のスイッチを入れる。従来のがん免疫薬が攻撃力を高めることを目指していたのに対し、逆の発想で開発された。対象患者を増やすため複数の免疫チェックポイント阻害剤や他の抗がん剤を併用する試みが盛んだ。BMSは大腸がん治療でオブジーボとヤーポイの併用療法の承認を取得した。患者ごとに癌の遺伝子変異を調べ、最適な治療薬を探す研究も活発になっている。 *物理学賞 レーザーの技術進歩 光で「つかむ」「切る」を可能に 物理学賞はレーザーを道具のように操る方法を1980年代に確立した元米ベル研究所のアーサー・アシュキン氏と米ミシガン大学のジェラール・ムル氏、カナダ・ウオータールー大学のドナ・ストリックランド氏の3人に決まった。レーザーを小さな粒子に当てると、焦点に引き寄せて包み込むような作用が表れる。アシュキン氏は微小な細胞などを光でつまむ「光ピンセット」になると考え、実際につかんで動かせることを実験で確かめた。分子やウイルスを自在に捕らえる手段となり、筋肉の分子レベルの動きなど生命科学の複雑な現象の解明に挑めるようになった。ムル氏とストリックランド氏は極めて短い間隔で高出力のレーザーを放つ技術を開発した。「チャープ・パルス増幅」と呼ぶ方法で、照射のタイミングで一気に光のエネルギーを高め、狙った場所だけを切ったり削ったりできる。視力矯正手術などに利用されている。量子科学技術研究開発機構や大阪大学が同技術を採用した高強度レーザーを備え、医療や最先端加工技術などへの応用を目指している。（加藤宏志） 2018-10-08・・・日経より引用 ◆癌免疫薬効力向上へ ノーベル賞・本庶氏の成果拡大・新たな標的分子特定・・・千葉大など 体内に備わる免疫の力を利用して癌をたたく「癌免疫薬」で、標的となる分子を探索する研究が加速している。京都大学の本庶佑特別教授らが免疫のブレーキ役となる分子を突き止めてノーベル生理学・医学賞の受質が決まったが、まだ見つかっていない標的分子は多い。新たに特定できれば既存薬「オブジーボ」 （一般名ニボルマブ）を上回る治療効果のある免疫薬ができるかもしれない。一部の大学は動物実験で癌の増殖や転移を抑える効果を確認した。 本庶民が免疫細胞の表面で発見した分子「PD-1」は免疫のブレーキ役を担っている。がん細胞がこの分子に結合すると免疫はおとなしくなり、がんを攻撃しない。抗体でPD－1にフタをすれば癌との結合を邪魔してがんをたたき始める。ノーベル賞を共同受賞する米テキサス大学のジェームズ・アリソン教授が機能を突き止めた分子「CTLA14」も基本的には同じ原理だ。PD－1のように癌免疫薬の標的となる分子は現在、主に3種類しかない。本庶民の成果を基に発売したがん免疫薬「オプジーボ」は世界中で普及が進む一方、高額で、効く患者が一部にとどまっている問題がある。 PDllに続いて標的となる分子が次々と見つかれば、より多くの患者に効く免疫薬の開発が進む可能性がある。千葉大学の中山俊憲教授と木村元子准教授は、免疫の働きに関わる分子を新たに特定した。がんをたたく免疫細胞「T細胞」の表面にある「CD69」という分子に着目。これに特定の抗体がくっつくと、免疫細胞が疲れずがん細胞への攻撃を続けることを突き止めた。乳がんを移植したマウスに抗体を投与したところ、肺への癌の転移を3分の1以下に抑えられた。T細胞の疲弊を防いだとみられる。 5年後に臨床試験（治験）の開始を目指す。山梨大学の猪爪隆史講師や慶応義塾大学の河上裕教授は、T細胞の表面にある「TIGIT」という分子の働きを利用した研究を進める。がん細胞は、この分子に結びつくことでT細胞の能力を抑え込んでいる。研究チームは特定の抗体で分子にフタをし、がん細胞との結合を分断した。すると癌をたたく「インターフェロンガンマ」という生理活性物質の分泌量が5割増えた。がん細胞は腕のような形をした「PD－Ll」という分子を細胞表面に作り、PD-1にくっついて攻撃にブレーキをかける。このPDILlに似た働きの分子を探す研究も進んでいる。東京理科大学の松島綱治教授は白血球の一種「マクロファージ」に着目した。 この細胞はがんを攻撃するが、がんが育つとともに他の免疫細胞からがんを守るようになる。松島教授は「DSF」という低分子化合物がマクロファージの細胞表面のたんぱく質に別の分子を介してくっつくことで、がんを守る能力を抑えることを見つけた。がん細胞とPD－1の結合をブロックする抗体などと併用してマウスに投与したところ、癌の増殖を防いだ。2018年度内に、胃がん患者を対象とした臨床研究を始める計画だ。3年かけて効果を確認する。どの標的分子を狙うかでがん免疫薬の効き目は変わってくる。より多くの分子を特定すれば新薬の芽となる。本庶民の成果を追った研究の成果が表れて新薬の開発につながれば、癌を治療できる患者の数が大きく増えると期待される。
*「チーム本庶」さらに進化 高脂血症薬と併用・より効く仕組み解明 2018年のノーベル生 理学・医学賞の受賞が決まった京都大学の本庶佑特別教授らは、特定の高脂血症薬との併用でがん免疫薬の効果が高まる仕組みの一端を突き止めた。マウスの実験で、高脂血症薬の作用でがんを攻撃する免疫細胞の数が増えていた。九州大学と協力し、人の患者でも同じ効果があるか調べる。本庶特別教授は「PD－1」という分子を免疫細胞の表面で見つけ、1992年に発表。後に、この分子ががんをたたく免疫機能を抑えるよう働くことを突き止めた。この成果が「オプジーボ」に代表されるがん免疫薬の実用化につながった。 がん免疫薬は抗PD－1抗体という成分によって、がん細胞とPD－1の結合を阻止する。すると免疫細胞ががん細胞を攻撃してくれる。ただ、患者の2〜3割にしか効かない問題がある。研究チームはこれまでに、がんを移植したマウスに抗PD－1抗体と高脂血症薬「ベザフィブラート」を併用すると、がん免疫薬単独の投与に比べて治療効果が高まることを確認していた。詳しく解析したところ、ベザフィブラートが免疫細胞の内部にあるミトコンドリアの脂質代謝を活発にしていた。 その結果、がんを攻撃する免疫細胞が死ににくくなり、数が増えて治療効果が高まったとみている。九州大は昨年、肺がん患者を対象とした併用療法の医師主導臨床試験（治験）を始めた。抗PD-1抗体だけでは効果が不十分だった患者でも、高脂血症薬との併用で効果が高まる可能性があるとみて、治験を進める。京大は今後、．肺がん患者の血液から免疫細胞を取り出して解析し、高脂血症薬の作用を調べる。臨床試験で併用療法の安全性や効果を確認できれば、癌免疫療法の応用の幅が広がりそうだ。 |
