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癌研究＆医療の森［02］ |
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癌研究＆医療の森［02］ |
2018-10-19・・・日経より引用 ◆癌免疫攻撃力薬で復活 本庶佑さんにノーベル生理学・医学賞 治療妨害する細胞退治 ノーベル生理学・医学賞を受賞する京都大学特別教授の本庶佑さんらが癌治療の武器としたのは、体に備わる免疫だ。癌細胞が自分を攻撃させないようにする仕組みを解明、免疫の攻撃力を復活させて癌を治療する新しいタイプの薬の開発につなげた。外科手術、抗癌剤、放射線に次いで、癌治療の「第4の柱」といわれるまでになった。癌細胞を死滅させる免疫の仕組みはどんなものなのか。 免疫は人間の体にとって異物を探し、排除することで病気にならないようする仕組みだ。異物には、体外から侵入するウイルスや細菌、寄生虫などの病原体、ウイルスや細菌に感染した細胞、がん細胞のように体内で発生する異常な細胞などがある。自分の細胞や食べ物などはふつう異物とは認識しない。この仕組みがうまく機能しないと、アレルギーや関節リウマチといった病気になる。免疫細胞には何種類もあり、それぞれが役割を担っている。体に入った異物を最初に攻撃するのが白血球の一種の好中球やマクロファージだ。ナチュラルキラー（NK）細胞はウイルスや細菌に感染した細胞などを攻撃して被害が広がるのを防ぐ。 さらに高度な防御システムがある。監視役の樹状細胞が異物の目印を見つけ、その情報をB細胞やT細胞に伝える。B細胞はウイルスや細菌が細胞にとりつく前に、抗体というミサイルを作って狙い撃ちする。T細胞は大量動員されて異物を集中攻撃する。一度侵入した異物の目印は記憶され、次の戦いでは速やかに撃退できる。はしかや水ぼうそうなどのワクチンは、この働きを利用している。がんは正常な細胞の遺伝子が傷ついて変異することで発生する。体内に発生したがん細胞は免疫細胞などが攻撃して排除している。大きな役割を果たすのはNK細胞やT細胞だ。 特に、目印の情報をもとにがん細胞を認識するT細胞の攻撃力は高い。だが、がん細胞には巧みに免疫をすり抜ける仕組みがある。正常な細胞と見分けられないようにしたり、攻撃の目印を隠したり、免疫の活動を抑える物質を出したりする。生き延びた癌細胞が集まってがんになる。画像診断などで見つかる大きさに成長したがんは免疫が効きにくい。やっかいなことに、がん細胞には免疫の攻総部隊のT細胞の働きを抑える仕組みがある。本庶さんらが見つけたのは、そのカギを握る分子「PD-1」だ。 がん細胞はT細胞の表面に現れるPD-1に働きかけ、攻撃しないようにブレーキをかける。本庶さんらは、こうした仕組みを邪魔することでブレーキをはずし、攻撃刀を復活させてがんを退治しようと考えた。マウスを使った実験では、がんが増殖せずに生き残った。2002年に発表すると、大きな反響があった。この成果をもとに生まれたのが「オブジーボ」 （一般名二ボルマブ）だ。小野薬品工業と開発を進め、2014年に国内で承認された。治療効果は従来の免疫療法や抗がん剤などよりも高い。投薬して効く患者は2〜3割ほどだが、末期の患者でも症状が劇的に改善するケースがある。一緒に受賞する米テキサス大学教授のジェームズ・アリソンさんは1996年、PD-1lと似た別の分子「CTLA－4」を調べ、同じような仕組みでがん細胞がT細胞の働きを抑えることを突き止めた。 この分子は樹状細胞の表面に現れる。成果から生まれた薬「ヤーポイ」 一般イピリムマブ）は2011年に米国で承認された。本庶さんとアリソンさんは別々に研究を進め、しのぎを削ってきた。2人の成果から生まれた治療薬はそれぞれ、違う分子を標的にする。併用すると効果が高まることがわかり、治療の難しいがんに使われ始めた。PD-1やCTLA14と似た別の分子がいくつか見つかっており、臨床応用が期待されている。本庶さんは新たながん免疫治療薬を抗生物質「ペニシリン」にちなんで「感染症が大きな脅威でなくなったのと同じような日が遅くとも今世紀中には訪れる」と話す。（若井渾哉）
2018-10-28・・・日経より引用 ◆小さな粒 体内で役目 癌早期発見など活用へ 人間の体は37兆個という膨大な数の細胞でできている。体の中には細胞より小さい粒がたくさんあり、重要な役割を果たしていることが分かってきた。細胞同士がこの粒を使って連絡を取り合っているようだ。その働きを邪魔したり逆手に取ったりすれば、病気の早期発見や治療に役立つ可能性も出てきた。微小な粒の正体に迫ってみた。 体内の小さな粒は「小胞」と呼ばれ、数百ナノ（ナノは10億分の1）㍍の大きさが多い。赤血球の大きさが7〜8マイクロ（マイクロは100万分の1）㍍なので、10分の1ほどになる。粒は細胞が生きるのに必要な物質を取り込んだり、不要な物を排出したりする際に使われると考えられてきた。詳しい役割や仕組みはあまり分かっておらず、多くの科学者が突き止めようと研究が活発になっている。岡山大学の江口傑徳助教と博士課程の藤原敏史民らは、癌細胞が抗癌剤の攻撃に耐えて生き延びている理由を突き止め、成果をこのほど専門誌に発表した。小さな粒を巧みに使っていた。江口助教らは口や舌にできる頭頸（けい）部癌と治療に使う抗体医薬「セツキシマブ」に着目した。 この薬はがん細胞の表面にたくさんできる「EGFR」というたんぱく質を狙い撃ちにする。がん細胞を培養皿で増やし薬も加える。培養液に含まれている小胞を取り出して電子顕微鏡などで観察、たんぱく質などを分析した。その結果、小胞はがん細胞の表面の膜と同じ材料でできており、EGFRを大量に含んでいたことが判明した。がん細胞はいったん表面に取り付いた薬をEGFRとともに切り離し、本体を守っていたわけだ。がん細胞が小脳を使って薬から逃れているという仮説はあった。効果が高く副作用が少ないと期待されている抗体医薬で初めてそれを示した。
*小胞 細胞同士で情報伝達 脂質という分子の膜でできた、体の中にある小さな粒の総称だ。細胞の外側にある「細胞外小胞」と内部にある「細胞内小胞」の2種類がある。たんぱく質や核酸、脂質、糖分など様々な物質を内部に含んでいる。細胞からの分子の分泌や、細胞同士の間での情報伝達などで重要な役割を果たす。細胞外小胞はエクソソームや微小胞、基質小胞やアポトーシス小体などに分類される。エクソソームは特に癌の早期発見や治療の手掛かりとして注目を集めている。細胞内小胞にも様々なタイプがある。細胞内や細胞の外へ物質を運ぶ機能を担っているほか、細胞外から取り込んだ物質を分解する酵素をもっものもある。 2018-11-20・・・日経より引用 ◆癌免疫薬「やめどき」研究 オブジーポなど過剰投与省く狙い
2018-12-30・・・日経より引用 ◆本庶佑氏偉業がん治療に革新 免疫抑制解除でノーベル賞 2018年のノーベル生理学・医学賞に、京都大学の本庶佑特別教授らが選ばれた。癌細胞が人の体を守る免疫を逃れている仕組みを解明し、癌をたたく新たな治療法の実用化に道を開いた成果が評価された。研究成果を応用して小野薬品工業などが実用化した「癌免疫薬」はがん治療に革新をもたらした。メガファーマが次々と参入し、国際的に市場が急拡大している。 「癌治療の全く新しい原理を確立した。世界で年数百万人もの命を奪う癌との闘いで、極めて高い効果を示した」。ノーベル賞の選考を担うスウェーデンのカロリンスカ研究所は業績をこうたたえた。本庶民は12月10日、授賞式に出席。その後の晩さん会で授賞理由のがん免疫療法に触れ「地球上のすべての人がその恩恵を受けて健康になってほしい」と述べた。同質を受賞した日本の研究者は1987年の利根川進・米マサチューセッツ工科大学教授以降、5人目。近年では、12年に京都大学の山中伸弥教授、15年に北里大学の大村智特別栄誉教授、16年に東京工業大学の大隅良典栄誉教授が受賞した。本庶民は米テキサス大学のジェームズ・アリソン教授とともに受賞した。 2人はそれぞれ、体に備わる免疫を利用してがんを攻撃する仕組みを解明。それを利用して、がんを効果的に倒す「がん免疫薬」の開発につながった成果が高く評価された。本庶民は免疫細胞の表面にあるたんばく質「PD－1」を発見した。これが、がん細胞の表面にある分子と結合すると、癌をたたく免疫の機能を抑えるように働くことを突き止めた。アリソン氏は、免疫ががんをたたく作用を抑制する別のたんばく質を働かないようにすることで、マウスのがんを治療することに成功し、論文を発表した。従来は体内で病気と闘う免疫の機能は、癌にはうまく働かないことが大きな課題だった。 本庶民らの成果は新たな発想の治療法に道筋をつけた。本庶民の成果をもとに生まれた癌免疫薬は、癌細胞の分子と「PD－1」が結合するのを妨げて、免疫が働くようにする。このような治療法を癌免疫療法といい、手術、抗癌剤、放射線治療に続く第4の治療法として広まった。従来、がん治療は臓器別で進められていた。がん免疫薬は様々な臓器にできたがんで治療効果を発揮するのも画期的だった。本庶民が見つけた「PD－1」を応用して開発されたのが、小野薬と米製薬大手ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が共同開発したがん免疫薬「オブジーボ（一般名ニボルマブ）」だ。2014年に日本で皮膚がんの薬として発売された。その後、肺や胃などのがんに対象が広がり、60カ国以上で承認されている。オブジーボの世界の売り上げは、2017年に6000億円以上にもなる。 効果のでるのは患者の2〜3割だが、従来の抗がん剤や手術では治せないような末期の癌患者でも高い効果を示した。長期にわたって再発しない例もでている。免疫が本来の働きをすることで、従来の抗がん剤とは異なる効果が現れている。癌免疫薬にはメガファーマも続々と参入。米メルク「キイトルーダ」、英アストラゼネカの「イミフィンジ」、スイスのロシュの「テセントリク」、独メルクの「バベンチオ」などがある。癌免疫薬の市場規模は2017年で1兆円、2025年には5兆円まで拡大するともいわれている。一方、癌免疫薬は高額な薬価でも議論を呼んだ。オブジーボは発売時、100㍉gで73万円。仮に1年使用すると3000万円以上かかるという試算が出て「財政を破綻させる」などとの批判が噴出した。その結果、段階的に薬価は引き下げられた。 *2019の注目ポイント、薬の効果拡大に期待 他社の追随激しく 京都大学の本庶佑特別教授らの研究成果をもとに小野薬品工業が2014年に実用化したがん免疫薬「オブジーボ」は世界を席巻する。欧米では提携企業の米ブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）が開発を主導し、数多くの臨床試験を実施中だ。さらに利用を広げるための課題も明らかになってきた。がん免疫薬は一般に、治療効果が現れる患者が2～3割にとどまる。より多くの人で効くように、既存の抗がん剤や複数のがん免疫薬を併用する治療法の研究などが進んでいる。2019年は多くの患者で効果があり、再発しにくいといった特長を持つ治療法の実現に期待がかかる。小野薬とBMSが先行したが、追随する企業との競争は激化している。オブジーボと同じ仕組みである米メルクのがん免疫薬「キイトルーダ」は、肺がんで優先して投与可能になり、さらに臓器にかかわらず遺伝子変異が多い場合に利用が広がった。そのはかスイスのロシュ、英アストラゼネカなども18年にがん免疫薬を発売した。19年以降に適用拡大を進める見通しだ。
*ノーベル賞 ダイナマイトを発明したスウェーデンの実業家、アルフレッド・ノーベルの遺言で1901年に創設された。物理学、化学、生理学・医学、文学、平和、経済学の6賞でそれぞれ毎年最大3人まで選ばれる。日本はこれまでに経済学以外の5賞の受賞者を出した。自然科学分野3賞の日本の受貴賞者は、1949年の湯川秀樹氏（物理学貰）に始まり、本庶佑氏までで23人（米国籍を含む）。ノーベル財団によると、文学や平和、経済学を含めると1901年から2018年までに935の個人と団体が受賞した。授質式はスウェーデンの首都ストックホルムで開く。同国国王が賞状とメダルを贈る。平和賞はノルウェーの首都オスロで開く。貰金は900万スウェーデンクローナ（約1億1000万円）。2011年まで1千万スウェーデンクローナ（約1億2000万円）だったが、不況で2012〜2016年は8、00万スウェーデンけクローナ（約1億円）に減額された。人の体を守る免疫の力を使う癌の治療法。 19世紀、細菌に感染して高熱を出した患者で、癌が小さくなる例が報告された。また、手術後に感染症にかかったがん患者の中に長生きする例があることから、加熱して殺した細菌を投与する治療が行われた。こうしたものが始まりとされている。1900年以降、細菌やキノコなど免疫を活発にする物質を投与したり、患者の免疫細胞を取りだして体外で増やして戻したりする治療が試みられたが、あまり効果が出なかった。90年代に入るとがんの特徴を免疫細胞に学習させるワクチン療法の研究が進んだが、やはり効果がはっきりせず開発中断が相次いだ。がん免疫療法が認められたのは2010年代に入ってから。本庶佑民らの研究成果をもとにした治療薬が相次いで実用化した。2017年には癌を攻撃する遺伝子を免疫細胞に組み込んだ「CAR－T細胞療法」が米国で実用化し注目を集めている。 *高額薬 本庶佑氏の研究成果をもとにした小野薬品工業の癌免疫薬「オブジーボ」などを含む「バイオ医薬品」は高額なケースが多い。細胞などを使って作るのだが、それが高コストだからだ。新薬で患者の選択肢は増えるが、医療保険財政の負担となる。オブジーボは2014年に患者数の少ない皮膚がんの治療で使われ始めた。その後、患者数の多い肺がんでも使えるようになり、売り上げが数十倍に跳ね上がったため問題が顕在化した。国は通常、2年ごとに薬価を改定するが、オブジーボは例外的に早く薬価を引き下げた。製薬会社などからは「新薬開発のやる気をそぐ」と批判が相次いだ。一般に新薬開発の成功率は3万分の1とされ、10年以上の期間と1000億円の費用がかかるといわれる。薬価引き下げは製薬会社の経営に大きく影響する。薬の無駄づかいを排除しつつ、国民皆保険制度の維持と新薬開発の意欲をそがないバランスが求められる。 2019-01-13・・・日経より引用 ◆病原体繁殖の手口解く 免疫を補助感染症撲滅へ ウイルスや細菌などの病原体は別の生き物に寄生して繁殖する。防御する宿主の免疫機構をかいくぐろうと、多彩な方法を駆使していることが最近次々と分かってきた。2018年のノーベル生理学・医学賞の対象となった癌免疫療法のように、研究者たちは病原体の巧みな振る舞いを詳しく調べ、より効果的な治療法を開発しようと考えている。 東京大学の川口寧教授らは、唇の痕疹（ほうしん）や脳炎を起こす単純ヘルペスウイルスが備える、免疫細胞の攻撃を避ける仕組みの解明を目指している。2017〜2018年にかけて立て続けに、これまで知られていなかったウイルスの戦略を明らかにした。ウイルスに感染した細胞は特定のたんばく質を放出し、免疫を担う「キラーT細胞」がそれを検知して感染した細胞を死滅させてしまうのが通常の反応だ。ところが感染した後、ウイルスは特定のたんばく質を作るのを邪魔して外に出ないようにしていた。マウスに感染させる実験では、免疫が働かずにウイルスが増殖し、脳炎を発症したマウスは9割が死んだ。ウイルスの造伝子を操作して妨害活動を抑えると、キラーT細胞が感染細胞に集まり脳炎は発症しなくなった。 この成果に続き、ウイルスが感染した細胞がもつセンサー役のたんばく質の働きを妨げていることも突き止めた。このたんばく質が集まって免疫細胞を呼び寄せる警報を出せばウイルスは増えない。ところが感染してわずか数分でセンサー役のたんぱく質を正常に機能しなくする物質を作り、免疫を逃れていた。ヘルペスウイルスは強い病原体ではなく、人に感染してもほとんど症状は出ない。ただ免疫力が弱くなると潜伏し再発を練り返す。川口教授は「ヘルペスウイルスは進化の過程で、ヒトなどの免疫の攻撃を避けて増えるすべを手に入れたのだろう」と話す。ウイルスが免疫を回避する仕組みを壊したり止めたりできれば、治療法になるかもしれない。 研究を積み重ねてワクチンの開発などに役立てたい考えだ。手足の壊死（えし）などを起こす劇症塾連鎖球菌は、激しい症状が出ると3割の患者が死亡する。世界で毎年約65万人が亡くなり「人食いバクテリア」と恐れられている。この細菌も免疫を逃れて増えることを、大阪大学の山崎晶教授らが2018年に解明した。劇症型連鎖球菌は、細胞膜の成分である脂質を作っている。正常の細胞の表面には、この脂質を感知して免疫機構の働きを活発にするアンテナ役のたんばく質がある。ところが連鎖球菌の一部は別の種類の脂質を作りだし、このアンテナを覆っていた。菌が近づいても分からず免疫細胞の攻撃も起きない。 菌は増殖し激しい症状に陥る。山崎教授らは、脂質の種類を変えている菌の酵素を探し候補を見つけた。「この酵素の働きを邪魔する薬を作れば、これまで手つかずだった治療法につながる可能性がある」 （山崎教授）という。マラリア感染の重症化を防ぐ研究でも、原因のマラリア原虫と免疫機構との攻防がカギをにぎっていた。阪大の荒瀬尚教授と金沢大学の平安恒幸特任准教授は、原虫を感染させた赤血球と様々な免疫細胞を培養皿の中で混ぜた。すると原虫が作るたんぱく質が、抗体を作る「B細胞」や「ナチュラルキラー細胞」などの免疫細胞の表面にあるたんぱく質に付くことが分かった。 免疫細胞表面のこのたんぱく質は、相手を敵ではないと認識し攻撃を止めてしまう働きがある。これが症状を重くする原因とみている。2018年のノーベル賞を受賞した京都大学の本庶佑特別教授らが発見した、癌が免疫細胞の攻撃を避ける仕組みと似ている。世界で毎年2億〜3億人が感染するマラリアには有効なワクチンが無く、治療薬に耐性をもっ原虫や殺虫剤に強い蚊が出現している。免疫の攻撃を逃れる原虫の仕組みを働かなくすれば、治療につながる。平安特任准教授は「2つのたんぱく質がつながるのを防ぐ薬を作り、マラリアの重症化を防ぎたい」と、薬の候補物質を探索中だ。 人の免疫は様々な外敵に対応できる多様性を備え、病原体は頻繁に姿を変えて防御をすり抜ける。いたちごっこが感染症対策の歴史でもある。癌免疫療法の登場は、複雑で精緻な免疫の仕組みを感l染症分野で改めて見つめ直す重要性を指摘した。免疫研究は日本の得意分野であり、活躍する研究者は多い。感染症の撲滅に向けて病原体の手口を解き明かす研究は、人類共通の財産になる。（草塩拓郎）
*免 疫 多種の細胞が連携 ウイルスや細菌などの病原体を排除して健康を守る、体に備わった仕組み。病原体を直接攻撃するほか司令塔役を担う細胞もあり、関連する多種の細胞が連携して働く。一度かかった感染症にかかりにくくなったりワクチンを接種して感染の予防や重症化を防いだりするのは、免疫の働きによる。18世紀末に英国のジェンナーが天然痘の予防接種法を開発し、19世紀後半にはフランスのパスツールが狂犬病などのワクチンを開発した。19世紀末にはドイツへ留学した北里柴三郎が破傷風などの血清療法を開発、感染症の予防や治療法が相次いで登場した。世界保健機関（WHO）は1980年、天然痘の根絶を宣言した。 2019-01-29・・・日経より引用 ◆「オブジーボ」などの癌免疫薬「投与後」に調査「やめると皮膚疾患」報告で 日本皮膚科学会と日本歯床腫療学会は今春にも、「オブジーボ」などの癌免疫薬の投与期間が終わった後、抗癌剤などを使ったときの患者への影響調査に乗り出す。癌免疫薬の使用中は通常の抗癌剤に比べて副作用が少ないとされるが、投与をやめて他の抗癌剤などに切り替えると、皮膚などに重い発疹が出るという報告が相次いでいる。投与終了後迄比状が出る頻度を詳しく調べ、治療法の改善に役立てる。 *学会、今春にも 癌免疫薬は体に備わる免疫の仕組みを使い癌をたたく。従来の抗癌剤が効かない末期患者の一部にも高い効果がある。小野薬品工業のオブジーボなどが代表格だ。オブジーボ単剤の副作用を小野薬が調べたところ、2014年7月から今年1月までに副作用が表れた患者数は約1万人で、このうち約5千人が重症化した。肺が硬くなり呼吸困難に陥る問質性肺疾患や甲状腺機能障害などの副作用が見られた。がん免疫薬だけでは十分な効果がなかったり副作用が出たりしたときは、他の抗癌剤などに切り替えることがある。副作用対策で抗菌薬などを使うこともある。ただ、その場合に皮膚や粘膜に重い発疹が出る頻度が高まるとの報告がある。皮膚や粘膜がただれて失明に至るスティーブンス・ジョンソン症候群や、死亡の恐れもある中毒性表皮壊死（えし）症などがある。 発疹がひどくなると治療方針を途中で変える必要がある。日本皮膚科学会と日本臨床腫瘍学会に所属する医師らが、癌免疫薬の投与終了後、他の薬を使うとできる発疹の頻度を調べる臨床研究を始める。発疹の出る時期などが分かれば、患者に合う抗癌剤の選択や投与中止などの判断に役立つ。臨床研究は四国癌センターを中心に実施し、和歌山県立医科大や国立癌研究センター、静岡県立静岡癌センターなどが協力する。20年1月に結果を報告する。その後に癌患者の血液や皮膚を調べ、発疹を予測するための研究につなげたい考えだ。地方には発疹の重症度が分かる皮膚科医が少ない病院もある。両学会は腫瘍内科医や看護師が投薬中止などを判断するのに役立つ写真付きの手引書を今年7月までに作り、各地の病院へ配る。
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